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클리닉

급성림프구성백혈병 클리닉

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클리닉 소개

1. 개요
급성림프구성백혈병은 골수 내에서 림프구-전구세포들이 미성숙 상태에서 필요 이상으로 과다 증식하여 정상적인 조혈기능을 억제시킴으로써 발생하는 악성 혈액질환입니다. 우리나라에서 급성림프구성백혈병의 연간 발생빈도는 인구 100,000명 당 5명 정도로 추정되고 있고, 최근 점차적으로 증가하고 있는 추세입니다.

급성림프구성백혈병은 과거에는 백혈병세포의 형태학적 특성에 따라 L1, L2, L3 유형으로 구분하였으나, 최근에는 이러한 형태학적 분류 외에 면역학적 특성에 근거하여 T-세포(20-25%), B-전구세포(70-75%), 성숙된 B-세포(5%) 유형으로 세분하여 진단을 하고 있으며, 이와 동시에 세포유전학적 특성에 근거한 분류를 동시에 시행함으로써 각 환자 별로 보다 정확한 치료반응 평가 및 예후판정이 가능하게 되었습니다.

소아 급성림프구성백혈병의 경우 반복적인 항암화학요법 만으로도 약 80%에 이르는 완치율을 보이는 반면, 성인에서는 동일한 유형의 치료를 시행함에도 불구하고 치료 반응 및 예후가 소아에 비해 저조합니다. 이는 여러가지 원인이 있겠으나 항암제에 대한 내성 및 예후가 불량한 염색체이상이 동반되는 경우가 성인에서 보다 빈번하게 동반되기 때문일 것으로 추측되고 있습니다. 특히 Philadelphia-염색체 혹은 염색체 4번과 11번간의 상호전좌가 전체 성인 급성림프구성백혈병 환자의 약 40%에서 동반되는데(소아에서는 드묾), 이러한 환자들은 강력한 반복적인 항암화학요법에도 불구하고 매우 불량한 치료성적을 보이게 됩니다.

따라서 최근에는 성인 급성림프구성백혈병 환자의 치료성적을 향상시키기 위해 진단 당시 및 치료 후 재발과 관련된 위험인자를 체계적으로 규명하고 이에 따른 차별화된 치료전략을 수립하고 있으며, 고용량항암요법 및 조혈모세포이식과 같은 강도가 높은 치료법이 시행되고 있습니다.

2. 원인
급성림프구성백혈병의 원인은 현재까지 명확하게 밝혀지지 않고 있습니다. 다만 방사선 노출, 일부 바이러스감염, 과거에 항암제를 투여받았던 기왕력이 있는 경우, 벤젠 등과 같은 독성 화학물질에 장기간 노출된 경우 등과 같은 원인들에 의해 후천적으로 염색체 혹은 유전자의 이상이 동반되면서 이 질환이 갑자기 발병하는 것으로 추측되고 있습니다.

3. 임상증상
급성림프구성백혈병의 임상소견으로는 대부분 평소 건강하게 지내다가 정상적인 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 생성이 억제됨에 따른 증상들이 갑자기 나타나게 됩니다. 대표적인 증상들로는 빈혈증상(어지러움증, 호흡곤란, 두통, 피로감 등), 감염 및 발열, 출혈증상(코피, 잇몸출혈, 피하출혈 등)이 주로 동반되며, 일부 환자에서는 간, 비장, 림프절, 중추신경계, 뼈, 폐 등과 같은 주요 장기에 백혈병세포가 침범함으로써 이들 장기 기능의 이상 혹은 통증이 나타나기도 합니다. 이러한 증상이 동반되고 말초혈액검사상 혈구세포 수치의 이상이 관찰될 경우 확진을 위해서 골수검사를 시행하게 됩니다. 이 질환으로 진단될 경우 부족한 혈액성분의 신속한 보충과 더불어 항암화학요법이 가능한 빠른 시일 내에 시행되어야 하며, 치료를 하지 않을 경우 대개 3개월 이내에 세균에 의한 감염 혹은 출혈로 인하여 사망하게 됩니다.

4. 항암화학요법
성인 급성림프구성백혈병의 기본적인 치료방침은 각기 다른 작용기전을 갖고 있는 항암제를 이용한 복합화학요법이 근간을 이루며, 이는 크게 관해유도요법(remission induction chemotherapy)과 관해후요법(post-remission chemotherapy)으로 대별할 수 있습니다. 백혈병의 치료에 있어서 완전관해(complete remission)라는 용어에 대한 이해가 필요한데, 이는 진단 당시에 동반되었던 모든 임상 증세 및 말초혈액 소견이 정상 범주로 회복되고 골수에 존재하고 있던 백혈병 세포가 5% 미만으로 감소된 경우를 말합니다.

관해유도요법이란 완전관해를 유도하기 위해 진단 후 우선적으로 투여되는 1차 항암화학요법으로, 이때 주로 사용되는 약제로는 vincristine, anthracycline (Idarubicin, Daunorubicin 등) 및 steroid (Dexamethasone, Prednisolone)의 3가지 종류의 항암제가 기본적으로 투여되며, 보다 완전관해율을 높이기 위해 최근에는 cyclophosphamide 혹은 L-asparaginase 등의 항암제를 기관에 따라 선택적으로 추가해서 사용되고 있습니다. 이러한 관해유도요법에 의해 최근에는 약 70-90%의 환자에서 완전관해가 유도되고 있습니다. 반면, 10-30%의 환자에서는 항암제 투여에도 불구하고 완전관해에 도달하지 못하거나 항암제 투여에 따른 합병증(감염, 출혈 등)으로 인하여 사망할 위험성이 있습니다.

환자가 관해유도요법 후 일차적으로 완전관해를 획득하였다 하더라도 체내에는 여전히 현미경으로 식별이 불가능한 상당 수의 백혈병세포가 남아있기 때문에 이 단계에서 치료를 중단할 경우 100% 재발하게 됩니다. 따라서 완전관해가 획득된 후에도 재발을 방지하기 위한 치료가 반드시 연속적으로 병행되어야 하는데 이러한 목적으로 시행되는 항암화학요법을 관해후요법이라 명명하고 있으며, 이는 다시 투여되는 항암제의 종류 및 강도에 따라 공고요법(consolidation chemotherapy)과 유지요법(maintenance chemotherapy)으로 구분합니다. 공고요법은 기관에 따라 사용하는 항암제가 다양하지만 대개 cytarabine, methotrexate, anthracycline, cyclophosphamide와 같은 항암제를 복합적으로 사용하고 있으며, 이를 3-4주 간격으로 최소한 6-8회 반복적으로 시행함을 원칙으로 하고 있습니다. 유지요법이란 공고요법 종료 후 2-3년 정도 저용량 항암제를 외래에서 추적관찰하면서 투여하는 치료방법으로, 이때 주로 사용되는 항암제는 6-mercaptopurine, methotrexate, vincristine, steroid 등입니다. 또한 급성골수성백혈병과는 달리 급성림프구성백혈병에서는 중추신경계 재발 위험성이 상대적으로 높기 때문에 반드시 중추신경계-예방요법(CNS prophylaxis)이 필요합니다. 이를 위해 사용되고 있는 방법은 척수강 내로 소량의 항암제(methotrexate, cytarabine, steroid)를 4-12회 (평균 6회)를 투여함을 원칙으로 하며, 진단시 중추신경계 침범이 동반되었거나 중추신경계 재발 위험이 높은 경우에서는 두부-방사선치료(cranial irradiation)가 병행되기도 합니다.

성인 급성림프구성백혈병에서 이와 같은 일련의 관해유도요법 및 관해후요법을 시행할 경우 전체 환자의 약 20-40% 정도에서 궁극적인 완치를 기대할 수 있습니다. 하지만 전체 대상환자의 1/3정도에서만 계획된 6-8회의 반복적인 관해후요법의 수행이 가능하며, 소아와는 달리 항암화학요법의 한계가 이미 노출된 상황을 감안할 때, 이 질환의 완치율을 보다 높이기 위해서는 환자 개인별 특성에 근거하여 재발위험도에 따른 차별화된 치료전략이 필요합니다. 현재까지 명확하게 규명된 성인 급성림프구성백혈병의 재발과 관련된 위험인자로는 (1) 진단시 연령이 50-60세 이상인 경우(비노령층에서는 30-35세 이상인 경우), (2) 진단시 백혈구 수가 높은 경우 (B-세포: > 30,000/L, T-세포: > 100,000/L), (3) 진단시 Philadelphia-염색체 혹은 t(4;11)-염색체 이상소견이 동반된 경우, (4) 1차관해유도요법 후 완전관해가 4-6주 이내에 유도되지 못한 경우 등이 있으며, 이중 1가지 이상을 갖고 있는 경우 재발고위험군으로 분류하고 있습니다. 상기의 기준을 적용할 때 전체 성인 급성림프구성백혈병 환자의 약 80%가 재발고위험군에 속하게 되며, 이들 환자에서는 조혈모세포이식과 같은 보다 강력한 관해후요법의 시행이 요구됩니다.

5. 조혈모세포이식
조혈모세포이식의 기본적인 치료전략은 통상적으로 투여되는 항암제 강도에 비해 4-6배의 고용량항암제 및 전신방사선치료를 이식 전에 시행함으로써 환자의 체내에 잔존하고 있는 백혈병세포를 보다 효과적으로 제거하고자 함에 있습니다. 즉 강력한 항암요법과 전신방사선요법을 시행하여 환자의 병든 골수를 제거한 다음 정상적인 조혈 및 면역기능을 발휘할 수 있는 건강한 조혈모세포를 주입함으로써 빠른 회복이 가능할 수 있도록 하는 치료법이 조혈모세포이식입니다. 과거에는 조혈모세포를 채취할 수 있는 공급원으로 골수만을 이용하였기 때문에 골수이식이라는 용어가 사용되었으나, 최근 말초혈액 및 제대혈(탯줄)에서도 조혈모세포 채취가 가능해지면서 이를 이용한 이식이 점점 증가하고 있어 현재는 이러한 다양한 조혈모세포 공급원을 감안하여 조혈모세포이식이라 명명하고 있습니다. 이는 조혈모세포 공급원이 타인인가 혹은 환자 자신인가에 따라 크게 동종조혈모세포이식 및 자가조혈모세포이식으로 대별되며, 동종조혈모세포이식은 다시 혈연간(주로 형제)과 비혈연간(타인공여자) 조혈모세포이식으로 세분됩니다.

현재까지의 가톨릭조혈모세포이식센터(1995년~2004년)의 경험을 정리하면, 총 201명의 성인 급성림프구성백혈병 환자가 동종조혈모세포이식을 시행받았으며, 각각의 조혈모세포이식 건수는 형제간-동종조혈모세포이식 152명(75.6%), 비혈연간(타인)-동종조혈모세포이식 49명(24.4%)이었습니다. 이들 환자 중 일차-완전관해상태에서 조혈모세포이식을 시행받은 환자 151명의 치료성적을 보면, 형제간-동종조혈모세포이식 59.9%(그림-1 참조), 비혈연간-동종조혈모세포이식 62.5%의 장기간-무병생존율을 보여주고 있으며, 최근 2000년 이후의 이식성적을 보면 그 이전에 비해 유의하게 향상되고 있습니다. 상기 결과는 2007년 조혈모세포이식관련 세계적 권위학술지인 2007년도 “Biology of Blood and Marrow Transplantation” 저널에 발표되었습니다(책임연구자 이석 교수. Biology Blood Marrow Transplant. 2007;13:1083-1094)
 

 그림-1. 일차-완전관해상태에서 동종(형제 및 비혈연간)-조혈모세포이식을 시행받은 성인 급성림프구성백혈병 환자의 치료성적 (1995년~2004년, 총 201명).
그림-1 이미지

특히 가장 예후가 불량한 유형으로 보고되어 온 Philadelphia-염색체가 양성인 급성림프구성백혈병의 경우 글리벡(Glivec)이라 불리는 imatinib 제제를 이용한 “First-line Imatinib Interim Therapy Protocol”을 독창적으로 개발하여 그 우수성 및 괄목할 만한 치료성적의 향상에 관한 연구내용을 혈액학 분야의 최고권위의 학술지인 Blood Journal에 2003년과 2005년에 세계 최초로 연이어 보고함으로써 본 센터 뿐만 아니라 국내 혈액학 분야의 위상을 높이는데 결정적인 기여를 하였으며(책임연구자: 이 석 교수), 본 연구결과는 Blood Journal 편집위원회에서 Philadelphia-염색체가 양성인 급성림프구성백혈병의 새로운 성공적인 치료법임을 인정하는 논평을 별도로 기술함으로써(Maziarz RT, Blood 2005;105:3388-3389) 국제적으로 인정받는 새로운 표준치료법이 되었습니다.

간단히 요약하면, Philadelphia-염색체가 양성인 급성림프구성백혈병으로 진단받고 동종조혈모세포이식 예정인 환자를 대상으로 관해유도요법(cyclophosphamide, idarubicin, vincristine, dexamethazone)  1st imatinib therapy (400~600 mg/일  4주)  공고요법 혹은 구제요법(high-dose cytarabine + anthracycline)  2nd imatinib therapy (400~600 mg/일  4주)  동종조혈모세포이식” 치료방침을 적용한 결과, 전체환자의 86.2%의 환자에서 imatinib interim therapy에 의해 미세잔류백혈병 수가 유의하게 감소되었고, 이들의 이식 전 질환상태 또한 지속적인 일차-완전관해상태가 유지됨으로써, 궁극적으로 동종조혈모세포이식 후 3년-무병생존율이 78.1%까지 향상된 고무적인 결과를 제시하였습니다(그림-2 참조). 

 

그림-2 이미지


6. 결론
결론적으로 기존의 통상적인 항암화학요법만으로는 일부의 제한된 환자에서만 완치가 가능하였던 성인 급성림프구성백혈병이 조혈모세포이식과 같은 적극적인 치료법이 도입되면서 상당수의 환자에서 완치가 가능한 질환으로 개념의 전환이 가능하게 되었습니다. 그 원인으로는 (1) 최근 조혈모세포이식에 따른 합병증을 감소시키기 위한 보조요법이 더욱 강화되고 있어 동종, 특히 비혈연간-조혈모세포이식의 성적이 점점 향상되고 있으며, (2) 기존에 조혈모세포이식을 시행하기가 어려웠던 노령층 혹은 신체장기 기능이 저하된 환자를 대상으로 이식전처치요법의 강도를 낮추면서 동시에 면역효과를 극대화시키는 저용량-전처치제를 이용한 동종조혈모세포이식(일명 미니-조혈모세포이식)이 증가 추세에 있고, (3) 동종조혈모세포이식에 따른 합병증을 최소화하면서 항백혈병효과를 극대화시킬 수 있는 선택적인 세포치료법(graft engineering) 개발, (4) 선택적으로 백혈병세포만을 표적으로 하는 신약의 임상도입, (5) 치료 후 재발 유무를 조기에 확인할 수 있는 분자생물학적 진단기법의 개발 등을 들 수 있습니다. 향후 백혈병은 인체에서 발생하는 모든 악성종양 중에서 최초로 정복이 가능한 질환이 되지 않을까 조심스럽게 전망해 봅니다.

7. 질문과 답변
(1) 항암제 투여 중 및 퇴원 후 식사와 집안 환경관리는 어떻게 해야 하나요?
항암제 투여 중에는 환자마다 다소의 개인적인 차이는 있으나 대개 항암제 자체에 의한 부작용, 즉 오심과 구토, 구내점막염, 설사 등으로 인하여 평소보다 식사량이 줄어들게 됩니다. 따라서 각 환자의 칼로리 섭취량을 계산하여 부족한 부분에 대한 수액요법이 병행되기 때문에 입원기간 중에는 이 문제에 대해서는 크게 걱정하지 않아도 되겠습니다.
항암제 투여 후 회복되어 퇴원할 경우 기본적인 혈액수치 및 면역기능이 회복된 상태이기 때문에 특별히 가릴 음식은 없으며, 여러 영양소를 골고루 섭취하고 끼니를 거르지 말고 규칙적인 식사를 하여서 향후 반복되는 치료에 대비하여 체력을 길러야 합니다. 다만, 청결하게 조리되지 못한 외부에서 구입한 음식 혹은 날 어패류 및 육회 등은 감염의 우려가 있기 때문에 피하는 것이 좋습니다 (조혈모세포이식을 시행받은 환자의 경우는 별도지침에 따라야 함). 퇴원 후 집안 환경관리는 깨끗하게 집안 구석구석을 소독액으로 청소하는 정도로 충분하며, 별도의 격리 혹은 특수시설 설치 등은 필요 없습니다.

(2) 식이요법 혹은 민간요법으로 백혈병을 고칠 수 있나요? 
식이요법으로 백혈병을 치료할 수는 없습니다. 백혈병을 근본적으로 완치시킬 수 있는 방법은 항암제를 근간으로 반복적인 항암화학요법과 조혈모세포이식을 시행하는 것입니다.

(3) 조혈모세포이식은 언제 시행하나요?
급성림프구성백혈병의 경우 중증 합병증이 동반되지 않을 경우 일차 관해유도요법시 대략 4주 정도의 입원기간이 소요되며, 이후 3-4주 간격으로 비슷한 입원기간이 요하는 공고요법이 1-3회 시행됩니다. 이 기간동안 환자와 형제간의 유전자(조직적합항원) 일치 여부를 확인하기 위한 혈액검사를 시행하며, 검사 결과에 따라 이식방법 및 시기가 구체적으로 확정됩니다. 또한 각 개인별 질환자체의 경과, 즉 재발 유무가 이식시점을 결정하는 주요 변수가 됩니다. 전반적인 치료과정이 순조롭게 진행될 경우 조혈모세포이식은 진단 후 약 4-6개월 후에 시행됩니다. 단, 비혈연간-조혈모세포이식은 공여자검색 결과에 따라 다소의 변동이 있습니다.

(4) 백혈병은 유전되거나 전염되는 질환인가요?
극히 일부에서 가족력이 동반되는 경우가 있기는 하지만, 거의 대부분의 경우에서는 유전되거나 전염되는 질환이 아니며, 이 질환은 어떤 원인인지는 명확하지는 않지만 후천적으로 염색체 혹은 유전자 이상이 동반됨으로써 발병하는 것으로 추측되고 있습니다.

(5) 급성림프구성백혈병에서 일차치료에 의해 완전관해에 도달할 경우에도 지속적으로 항암제 치료를 받아야 하나요?
완전관해라고 하는 것은 진단 당시 현미경으로 확인이 가능한 많은 수의 백혈병세포 (약 1012 이상)가 항암제에 의해 일시적으로 현미경으로는 식별이 쉽지 않은 수준인 109 이하로 감소된 상태를 의미합니다. 즉, 완전관해라 하더라도 확인되지 않은 상당 수의 백혈병세포가 여전히 골수에 남아있으며 이는 다시 2-3개월 이내에 증식하여 재발하게 됩니다. 따라서 재발을 방지하기 위한 목적으로 완전관해에 도달한 후에도 반드시 연속적인 관해후공고요법의 시행이 필요합니다.

(6) 급성림프구성백혈병에서 항암제치료만으로도 완치되는 경우는 없는지요?
약 20-40%의 급성림프구성백혈병 환자에서는 완치될 수 있습니다. 다만, 이는 적어도 6-8회의 공고요법을 시행받았을 경우에서 보고되는 통계적 수치입니다. 하지만 대부분의 성인 급성림프구성백혈병(약 80%) 환자는 재발위험요인을 갖고 있는 고위험군에 속하기 때문에 이들 환자군에서 보다 높은 확률의 궁극적인 완치를 기대하기 위해서는 동종조혈모세포이식의 시행이 현재로서는 최선의 치료법이라 하겠습니다.

(7) 급성림프구성백혈병에서 관찰된다는 필라델피아-염색체란 무엇인가요?
정상인에서는 46개의 염색체를 가지고 있는데, 필라델피아(Philadelphia)-염색체란 이들 중 염색체 9번과 염색체 22번의 일부 구조가 서로 반대위치로 옮겨짐에 따라 형성되는 비정상적인 염색체를 말합니다. 이러한 염색체는 거의 모든 만성골수성백혈병 환자에서 관찰되며, 급성림프구성백혈병에서는 성인 환자의 약 20-40%에서 관찰됩니다. 이러한 염색체이상은 정상적인 세포 분화 및 세포주기를 방해함으로써 미성숙된 백혈병세포의 과다증식을 급속도로 유발하는 것입니다. 그간의 많은 임상연구를 통하여 이러한 필라델피아-염색체가 동반된 급성림프구성백혈병은 동반되지 않은 경우에 비해 예후가 극히 불량하고 항암화학요법 만으로는 완치가 거의 불가능합니다. 따라서 이들 환자에서 궁극적인 완치를 기대할 수 있는 치료법은 현재로써는 동종조혈모세포이식을 시행하는 것입니다.

최근에는 필라델피아-염색체를 표적으로 하는 글리벡이라고 하는 항암제의 개발로, 이 약제를 기존의 항암화학요법과 결합시키는 새로운 치료법을 본 센터에서 개발하여 동종조혈모세포이식 후 궁극적인 완치율을 과거 38.7%에서 78.1%로 크게 향상시켰으며, 이 결과는 세계 최초로 혈액학분야의 최고권위의 학술지인 Blood Journal에 2003년과 2005년에 연이어 게재되었을 뿐만 아니라 Blood Journal의 편집위원회에서도 별도의 성공적인 새로운 치료법으로 논평할 만큼 국제적으로도 새로운 치료법으로 인정받게 되었습니다. 따라서 현재는 동종조혈모세포이식 시행이 가능한 공여자가 있을 경우 필라델피아-염색체가 양성인 급성림프구성백혈병은 더 이상 예후가 극도로 불량한 질환이 아닌 높은 확률의 완치를 기대할 수 있는 질환으로 개념이 바뀌게 되었습니다.
 

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